解決する課題

現行の最も一般的な治療法として抗がん剤がありますが、がん細胞のみならず正常な細胞にもダメージを与えてしまうため、副作用の出現といった安全面に課題があります。また、その有効性は患者の体力、免疫力とのバランスによるところがあります。

一方、近年の遺伝子解析技術によって一人ひとりのがん細胞にはその人にしか存在しない「ネオ抗原」の存在が明らかになりました。ネオ抗原は、正常細胞には存在しない抗原で、ネオ抗原を標的とした治療は正常細胞にダメージを与えることなく、がん細胞をピンポイントに攻撃することが可能になります。当社は、このネオ抗原を標的とした自己の免疫細胞を利用した高い安全性と有効性が期待される「PAPCワクチン」を開発しました。

解決する方法

がん患者から得られたがん及び正常組織を基に次世代シーケンスとネオ抗原解析を行い、がん細胞に特異的に発現する変異遺伝子（ネオ抗原）を同定します。続いて、同定されたネオ抗原の中からキラーT細胞が反応し易い５種類のネオ抗原を絞り込みペプチドとして合成します。その後、同一患者由来の単球を体外で抗原提示細胞（樹状細胞）へと変化させ、これに５種類のネオ抗原ペプチドを載せた抗原提示細胞の製品が「PAPCワクチン」です。患者に皮内投与したPAPCワクチンはキラーT細胞にネオ抗原ペプチドの情報を伝達し、活性化した（増殖し、元気になった）キラーT細胞は同じネオ抗原ペプチドをもっているがん細胞を見つけると攻撃を開始し、がん細胞を破壊します。ネオ抗原ペプチドを直接体内に投与するよりも抗原提示細胞に載せた状態で投与することで、効率的にキラーT細胞を活性化できるのが特徴です。また、ネオ抗原の種類は一人ひとりの患者で異なるため、その人に適した完全オーダーメイドの治療を提供することが可能になります。

このようなネオ抗原を標的としたオーダーメイド治療薬は世界で盛んに開発されていますが、それら競合品の多くはネオ抗原そのものをmRNA又はペプチドのかたちで直接体に投与し、体の中にいる抗原提示細胞に届けるというアプローチです。これに対して、当社は体の外で作製した抗原提示細胞にネオ抗原を載せて体に投与するというアプローチをとっています。前者の場合、ネオ抗原が体内の抗原提示細胞に届けられるか、届いたとしても正確に抗原提示できるかといった不確定要素があります。当社のアプローチは、体外で抗原提示細胞を作り、それにネオ抗原を確実に載せて体に投与します。その抗原提示細胞自体も体内にいる抗原提示細胞とは比較できないほど品質が高く、これを多量に体に投与することでキラーT細胞を活性化する能力は遥かに高いと予想されます。

　　　　　　　　　　　出典：Gerald PL, et al. Trends Mol Med. 2017 より当社改訂

ビジネスモデル

当社自らが製造及び販売を行います。PAPCワクチンの製造はCDMO（医薬品開発製造受託機関）に業務委託し、当社は品質保証業務と販売業務を担います。

患者が免疫細胞療法を受ける方法は、①保険診療と、②自由診療の2つあります。

①の保険診療は公的医療保険に加入している方であれば、国が治療費を負担し、最大３割が自己負担分となります。また、保険適用された治療を受ける場合は高額療養費制度を活用することができます。これにより高額な治療費の自己負担が必要になった場合でも、数万円～十数万円の自己負担で済むというメリットがあります。そして、保険適用の対象となる免疫細胞療法になるためには、「薬機法」という法律に準拠した厳しい基準をクリアしなければなりません。

その一方、②の自由診療とは治療費の全額を患者本人が負担する制度です。自由診療下で実施する免疫細胞療法は「再生医療等の安全性の確保等に関する法律（安確法）」という法律で規制されており、「安全性の確保」を重視した内容となっています。私たちNPTのビジネスモデルの前提は、がん免疫細胞療法を①保険診療で受けられる治療にすることです。それによって国民皆保険制度の庇護の下、日本国民誰もが受けられる治療を目指します。

※「再生医療等の安全性の確保等に関する法律（安確法）」とは、再生医療等の迅速かつ安全な提供等を図るため、再生医療等を提供しようとする者が講ずべき措置を明らかにするとともに、特定細胞加工物の製造の許可等の制度等を定めた法律。

薬事承認に関しては、再生医療等製品の「期限付き・条件付承認（早期承認）制度」を活用します。これは2014年にこれまでの「薬事法」が改正され「薬機法」となり、この法律の目玉が「再生医療等製品」の承認のための制度です。この制度によって、治験において必ずしも「有効性を確認」しなくとも、「有効性を推定」できれば薬事承認を受けられることになりました。再生医療を産業として日本で勃興させるために作られた制度です。

「PAPCワクチン」のような細胞等を利用した治療薬は「再生医療等製品」というものに分類されます。医薬品のような化成品とは異なり、患者自らの細胞を薬に利用するため培養や品質管理に時間を要し、大規模な治験を行うことも困難です。そのため、医薬品で要求されるフェーズⅢに相当する試験を行い、統計的有意性を得るだけの症例数を再生医療等製品の治験で集めるにはコストが掛かり過ぎます。こうした再生医療等製品の特徴に対応するために作られたのが薬機法（早期承認制度）であり、私たちの「PAPCワクチン」もこの制度を活用するために「安全性の確認」と「有効性の推定」をエンドポイントに設定した治験を行い、短期間での薬事承認を目指します。

私たちのビジネスモデルは、先ず治験を行い再生医療等製品の早期承認制度を活用し薬事承認を受けた後、保険適用の治療薬として上市し、医療現場で標準的治療として展開していきます。私たち自ら製薬会社となり自社製造・販売を行います。

マーケット

PAPCワクチンは薬物治療に該当します。食道がんの場合、薬物治療が適応となる患者数は年間で約9,000人いるとされています。他のがん種と同様に食道がんではステージⅣに近づくにつれて生存率は低下し、ステージⅣ患者における1年生存率は約5割とされています。PAPCワクチンの製造では、アフェレーシスと呼ばれる操作で大量の白血球を採取するため、比較的状態の良い患者に適していると考えています。よって、薬物治療対象者の5割前後に適応可能だと予測しています。さらに、PAPCワクチンの製造には5種類のネオ抗原を使用しますが、患者のがん細胞を解析し5種類以上のネオ抗原をもっていることを確認する必要があります。私どもが大学との共同研究において食道がん患者におけるネオ抗原探索を行ったところ、約7割の患者で5種類以上のネオ抗原が確認されました。以上の結果から、PAPCワクチンを受けていただける年間患者数は約3,100人と見積もっています。

食道がんに対する標準的治療な薬物治療では、一次治療は４つの治療薬から1つが選択されます。この治療薬が効かない患者は二次治療へと進みますが、二次又は三次治療としてパクリタキセル（抗がん剤）を投与した患者に次の治療選択は残されていないのが現状です。PAPCワクチンは初めてヒトに投与される治療薬であり、このような治療薬の治験対象患者は標準的な薬物治療を終えた患者となるため、市販後は「三次又は四次治療」の位置付けとなります。

Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition(N Engl J Med 2017) より改訂

*抗PD-1/PD-L1抗体に限る

また、PAPCワクチンの製造技術は他のがん種への適応拡大は十分に可能だと考えています。ネオ抗原は、がん細胞の変異遺伝子から作られるため「遺伝子変異量が多いがん種」で見つかりやすく、多くのがん種で適応されている「免疫チェックポイント阻害剤が効きにくいがん種」を適応可能な疾患だと考えています。現在は、PAPCワクチンに続く次世代の個別化治療薬として「胃がん」を対象としたパイプラインの研究開発も行っています。